Hemorragias cerebrais na Síndrome de Jacobsen

comentários
10.set.17

Segue abaixo a tradução do artigo publicado pelo Dr Paul Grossfeld, médico cardiologista do departamento de pediatria da UCSD School of Medicine de San Diego, Califórnia, na revista American Journal of Medical Genetics.

Hemorragias cerebrais na síndrome de Jacobsen: Uma revisão retrospectiva de seis casos e recomendações clínicas

A Síndrome de Jacobsen (SJ) é uma alteração cromossômica rara causada por deleções distal no braço longo do cromossomo 11. Todas as pessoas com Síndrome de Jacobsen possuem a síndrome de Paris-Trousseau, um transtorno hemorrágico que causa trombocitopenia neonatal e disfunção plaquetária persistente. Apesar disso, até à data não há relatos de casos de ocorrência de AVC hemorrágico em pessoas com Síndrome de Jacobsen. Nos últimos 6 anos, ocorreram pelo menos seis casos de hemorragias cerebrais em pessoas com síndrome de Jacobsen. Neste artigo, realizamos uma revisão retrospectiva desses seis casos. A análise indica que a etiologia das hemorragias cerebrais na Síndrome de Jacobsen provavelmente se deve a múltiplos fatores. Em três casos foram identificadas uma (ou mais) causas prováveis e outros potenciais fatores de risco. Com base nestas descobertas, são fornecidas recomendações clínicas que permitem ajudar na identificação das pessoas com Síndrome de Jacobsen que possuam maior risco de hemorragias cerebrais, esperando que isso contribua para diminuir o aparecimento dessa complicação devastadora em pessoas com essa síndrome.

Palavras-chave: Síndrome de Jacobsen; Síndrome de Paris-Trousseau; acidente vascular cerebral hemorrágico.

INTRODUÇÃO

A síndrome de Jacobsen (MJ 147791) é uma anormalidade cromossômica rara causada por perda ou deleção na região distal do braço longo do cromossomo 11 (11q) [Jacobsen et al., 1973; Grossfeld et al., 2004; Mattina et al., 2009]. Em estudos anteriores de correlação genótipo / fenótipo [Favier et al., 2015], identificaram-se vários genes que causam manifestações clínicas que fazem parte do espectro clínico que caracterizam a síndrome, como doença cardíaca congênita [Ye et al., 2010] incapacidade intelectual [Coldren et al., 2009], problemas comportamentais [Akshoomoff et al., 2015; Nakamura et al., 2016], distúrbio hemorrágico Paris-Trousseau [Favier et al., 1993; Raslova et al., 2004], defeitos renais estruturais [Ye M. dados não publicados, 2016] e imunodeficiência [Dalm et al., 2015a].

Quando realizamos nossa primeira conferência para pessoas com SJ e suas famílias através do 11q Research & Resource Group em agosto de 1998 (San Diego, EUA), era conhecido o caso, não publicado, de uma menina com síndrome de Jacobsen que havia sofrido uma hemorragia cerebral. A causa não era conhecida e 15 anos depois, ela morreu de complicações de doença cardíaca congênita. Nenhum outro caso subsequente de hemorragia cerebral em pessoas com síndrome de Jacobsen era conhecido até recentemente, e até hoje não há relatos na literatura médica de aneurismas cerebrais ou AVC hemorrágico na Síndrome de Jacobsen. Desde 2010, mais seis casos de hemorragias cerebrais em pessoas com síndrome de Jacobsen foram identificadas.

É provável que pessoas com síndrome de Jacobsen tenham um risco potencial aumentado de sofrerem uma hemorragia cerebral devido a diversos fatores. Em primeiro lugar, todas as pessoas com SJ possuem a síndrome de Paris-Trousseau, uma doença plaquetária caracterizada por trombocitopenia e disfunção plaquetária persistente. Em segundo lugar, pelo menos dois estudos de ligação genética anteriores identificou uma associação entre distal 11q e aneurismas do cérebro ou aorta [Vaughan et al., 2001; Ozturk et al., 2006].

Neste artigo, revisamos retrospectivamente seis casos de hemorragia cerebral em pessoas com síndrome de Jacobsen e identificamos possíveis fatores de risco e, a partir dessas observações, oferecemos recomendações e diretrizes clínicas para seu futuro gerenciamento.

METODOLOGIA

Os pacientes foram identificados através do contato direto das famílias por iniciativa deles por e-mail e/ou rede social, especificamente através do grupo Chromosome 11 Network (www.chromosome11.org), 11q España (11qes.org) e 11q Research & Resource Group (www.11qusa.org).

CASOS CLÍNICOS

Paciente 01

Uma menina de 15 anos, anteriormente saudável, ficou doente de repente e foi diagnosticada com acidente vascular cerebral hemorrágico. No momento da admissão a pressão arterial era 230/190. Sua contagem de plaquetas era de 184.000, o TP1 de 10,4 (INR2 = 0,94) e o TTP1 de 24. Os estudos da função plaquetária foram anormais, demonstrando um tempo de sangramento prolongado (maior que 15 min) e PFA-1003 anormal (CEPI 275 segundos [s], normal 70-167, CADP 211 s, 60-130 s normal). Os estudos de imagem cerebral não revelaram aneurismas. Desde o acidente vascular cerebral, ela apresenta hipertensão sistêmica persistente para a qual recebe tratamento médico. Sua recuperação neurológica foi praticamente completa, com exceção de uma fraqueza residual no membro inferior.

Paciente 02

Uma garota de 12 anos teve uma dor de cabeça de aguda e desmaiou. Ela foi diagnosticada com uma hemorragia cerebral. Estudos de imagem do cérebro revelaram ruptura de um aneurisma de 3 cm. Sua contagem de plaquetas era de 54.000, TP e TTP eram normais (INR = 0,88, TTPa 0,8). Ela foi operada, ficou em coma e morreu pouco depois.

Paciente 03

Uma mulher de 24 anos sofreu dores de cabeça por alguns meses e posteriormente desenvolveu uma doença aguda. Foi confirmada a presença de uma hemorragia de 8 cm no córtex frontal direito, sem sinais de aneurisma. Sua contagem de plaquetas era de 305.000, um TP de 14,8 (INR = 1,25) e um TTP de 37,8 (índice 1,15). Sua recuperação neurológica foi parcial, mas um mês depois ele sofreu uma segunda hemorragia perto do tronco encefálico e não sobreviveu. Foi realizada uma autópsia, e não houve evidência de aneurisma ou vasculite. A paciente estava tomando anticoncepcionais orais e apresentava níveis muito baixos de ferro.

Paciente 04

Uma mulher de 21 anos, anteriormente saudável, foi diagnosticada com pneumonia e perimiocardite. Mais tarde, ela desenvolveu fibrilação atrial e sofreu acidente vascular cerebral hemorrágico, confirmado por uma tomografia computadorizada do cérebro. O estudo revelou sinais de um pequeno acidente vascular cerebral anterior. Observou-se que a paciente apresentava uma mutação familiar do tipo fator  V de Leiden, herdada do seu avô materno que sofreu um acidente vascular cerebral aos 38 anos de idade. Ela também tinha os níveis de fator VIII aumentado (250% acima do normal). Ela tomou anticoncepcionais orais por dois anos antes da data do evento. No momento do acidente vascular cerebral, ela tinha um INR de 1.0, um TTP de 27 e uma contagem de plaquetas de 200.000. Ele se recuperou parcialmente, com fraqueza residual em sua mão direita, dificuldade em andar e leve distúrbio de fala.

Paciente 05

Um menino de 23 anos, anteriormente saudável, sofreu uma hemorragia cerebral maciça e foi operado para remover o hematoma. A angiografia por TC não apresentou aneurismas cerebrais ou malformações arteriovenosas. No momento da admissão, a contagem de plaquetas foi de 75.000, o TP de 13,9 / INR de 1,2 e o TTP de 28s. Sua recuperação neurológica foi parcial.

Paciente 06

Uma criança de 4 meses de idade com síndrome do coração esquerdo hipoplásico foi submetida ao primeiro estágio da cirurgia de Norwood. Durante a hospitalização, sua contagem de plaquetas chegou a 30.000-60.000. Após a cirurgia cardíaca, foi medicada com Lovenox para evitar a formação de trombo. Posteriormente, desenvolveu um hemotórax. Após este evento, recebeu uma transfusão de plaquetas para manter uma contagem de plaquetas acima de 75.000, e a dose de Lovenox foi reduzida para manter os níveis do anti-fator X entre 0,3 e 0,5. Uma semana depois, sofreu uma hemorragia cerebral maciça. Nesta momento a contagem de plaquetas era 144.000, o TP de 14 (INR 1,08) e o TTP de 49,6. O apoio médico foi retirado e ela morreu pouco depois.

DISCUSSÃO

Até agora, não foi publicado nenhum artigo na literatura médica sobre hemorragias cerebrais em pessoas com síndrome de Jacobsen. Desde 2010, identificamos seis casos de pessoas com síndrome de Jacobsen afetadas por hemorragias cerebrais. Todas as pessoas com síndrome de Jacobsen apresentam o distúrbio plaquetário Síndrome Paris-Trousseau, caracterizada por trombocitopenia neonatal e disfunção plaquetária persistente. Como resultado, todas as pessoas com síndrome de Jacobsen possuem risco de sofrerem hemorragias.

As idades dos pacientes variaram de 4 meses a 25 anos, e cinco dos seis pacientes tinham pelo menos 12 anos de idade. Apesar da presença comum de trombocitopenia grave nos recém-nascidos, as contagens de plaquetas tendem a se normalizar nos primeiros anos de vida, sugerindo que nesta idade a trombocitopenia grave não representa um risco maior de hemorragia no cérebro devido a ausência de outros fatores contribuintes. Participaram deste artigo cinco pacientes do sexo feminino e um do sexo masculino, o que coincide com o nosso artigo anterior de uma proporção feminina 2:1 na síndrome de Jacobsen. Dos seis casos, um tinha um aneurisma cerebral. Em três dos casos (pacientes 1, 2 e 5) os pacientes estavam bem, sem sintomas prévios até o momento do evento. Em um caso, o paciente teve dores de cabeça por meses antes do acidente vascular cerebral. Em dois dos casos, os pacientes estavam muito doentes, um (paciente 4) com pneumonia e perimiocardite, e outro (paciente 6) tinha uma cardiopatia congênita grave e havia passado pelo primeiro estágio de uma cirurgia de Norwood. O paciente 4 também tinha um mutação familiar, do tipo Fator V de Leiden, e teve fibrilação atrial antes do AVC. Um caso (paciente 1) provavelmente foi devido a hipertensão sistêmica não diagnosticada anteriormente. Três dos pacientes apresentaram trombocitopenia no momento do sangramento e apenas um paciente (Paciente 6), que tomou Lovenox, teve um PTT prolongado. INRs foram normais nos casos.

Pelo menos um dos pacientes provavelmente sofreu uma hemorragia cerebral secundária a um acidente vascular cerebral embólico (paciente 4). Dois dos cinco pacientes (pacientes 3 e 4) haviam tomado contraceptivos orais no momento do acidente vascular cerebral, sugerindo que as pílulas anticoncepcionais podem ser um fator de risco que contribua para um acidente vascular cerebral embólico nesses pacientes. O paciente 6 desenvolveu um acidente vascular cerebral hemorrágico agudo após o início do tratamento com Lovenox para prevenir a trombose da circulação cardíaca. Isso sugere a possibilidade de que a inibição farmacológica da coagulação, em pacientes com síndrome de Jacobsen que já tenha anormalidades plaquetárias, pode aumentar significativamente o risco de sangramento.

A causa do aumento do número de casos identificados nos últimos seis anos não está clara. Com base nas possíveis etiologias identificadas, a explicação mais provável é o aumento do conhecimento e da notificação, em vez de um aumento real na freqüência dos eventos. É provável que existam outros casos que não foram relatados.

RESUMO E RECOMENDAÇÕES CLÍNICAS

Houve um aumento no número de pessoas com a síndrome de Jacobsen que sofreram acidente vascular cerebral hemorrágico; três dos casos relatados morreram e os três sobreviventes ficaram com significativos comprometimentos neurológicos. Provavelmente as etiologias são multifatoriais, e a partir desta revisão retrospectiva dos seis casos, foram listadas na Tabela abaixo as atuais diretrizes e recomendações.

Devem ser realizadas imagens cerebrais não invasivas, especificamente, uma angiografia por ressonância magnética (RMA) sem contraste para identificar aneurisma cerebral.  Realizar consulta com um neurocirurgião conforme indicação. Atualmente, não está claro se é necessário realizar exames em série em pacientes que possuam uma linha de base normal. Medicamentos que afetam a função plaquetária ou inibam a coagulação (por exemplo, coumadin, varfarina, lovenox ou heparina) devem ser evitados ou usados apenas em circunstâncias extraordinárias, por exemplo, se houver evidência documentada da formação de um trombo. Nesse caso, a heparina intravenosa deve ser usada com extrema cautela e com monitoramento agressivo de PTT. Os contraceptivos orais, que são utilizados para minimizar o fluxo menstrual, devem ser prescritos em doses baixas para minimizar o risco de formação de trombos. Devem ser feitas verificações frequentes da pressão arterial para todos os pacientes com síndrome de Jacobsen. Causas identificáveis, tais como a coarcação aórtica e defeitos renais estruturais, que ocorrem mais freqüentemente na síndrome de Jacobsen, em comparação com a população em geral, devem ser descartadas. Pressão alta deve ser tratada de forma contundente. Infecções devem ser tratadas da mesma maneira. Estudos recentes indicam que a maior parte (se não todos) dos pacientes com síndrome de Jacobsen têm diferentes graus de imunodeficiência e alguns podem precisar de profilaxia antibiótica e / ou imunoglobulina intravenosa [Dalm et al., 2015b]. Devem ser tomadas medidas para minimizar lesão na cabeça, se possível. Finalmente, deve-se prestar atenção ao inicio de dores de cabeça graves ou incomuns, e sob a menor suspeita de acidente vascular cerebral devem ser realizados exames de imagem cerebral.

É evidente, que é necessário mais informação para melhor identificar o pequeno subgrupo de  pessoas com a síndrome de Jacobsen que possuem maior risco de hemorragia cerebral, além do causado pela Síndrome de  Paris-Trousseau, e que ao longo do tempo essas diretrizes podem mudar. Estes recomendações também podem ser úteis para o monitoramento de pacientes em risco com outras síndromes genéticas.

LIMITAÇÕES

Os pacientes deste artigo foram identificados através de contatos com as famílias e médicos, e também através de plataformas sociais. A informação médica de cada caso foi obtida diretamente das famílias dos pacientes afetados ou seus médicos. Portanto, parte da informação obtida não foi uma revisão direta dos registros médicos e, embora seja improvável, pode ser imprecisa ou não conter informações adicionais. Conforme indicado acima, provavelmente há outros casos que não foram identificados.

1Tempo de Protombina (TP)  e Tempo de tromboplastina parcial (PTT) são exames de sangue que medem o tempo de coagulação do sangue.

2INR significa Razão Normalizada Internacional, uma norma que pode comparar o tempo de coagulação.

3PFA-100 – Teste para estudo de função plaquetária

 

Tags: , , ,

Deixe seu comentário